50. mechanismy invazivity a metastazování maligních nádorů

50. mechanismy invazivity a metastazování maligních nádorů

            Jednotlivé tkáně jsou mezi sebou odděleny dvěma typy extracelulární matrix. Zde se nacházejí kolageny, glykoproteiny (lamininy, fibronektiny) a proteoglykany. V této matrix se také nacházejí regulační proteiny a růstové faktory. Vazba epitelových buněk laminu bazálních membrán a kolagenům polarizovaným k bazálním povrchům je zprostředkována pomocí transmembránových integrinů. Za normálních okolností jsou exprimovány geny, jejichž produkty jsou integriny podílející se na adhezi a klidovém diferenciovaném stavu buněk. Při vzniku nádorového onemocnění jsou tyto geny potlačeny a dochází k aktivaci jiných genů, které exprimují integriny podporující proliferaci a migraci.

            Invaze nádorových buněk – aby mohlo dojít ke vzniku nádorové metastázy, musí nádorové buňky překonat několik bariér. U nádorů epitelového původu dochází k rozrušení bazální membrány, průniku přes intersticium, následnému rozrušení bazální membrány cév a průniku přes endotel do cirkulace.

Uvolnění nádorových buněk ze vzájemných vazeb a odloučení se od bazální membrány – mutace genu pro kadherin (E-cadherin), který zprostředkovává mezibuněčné spoje. Změna v expresi jiných integrinů.

Degradace extracelulární matrix a vazba na nové složky extracelulární matrix – proteolytické složky (metaloproteinázy, katepsiny, urokináza) jsou produkovány přímo nádorovými buňkami, anebo dochází k jejich tvorbě v místě zánětu kolem nádoru po indukci od nádorových buněk. V ECM se nacházejí růstové faktory, které jsou při degradaci ECM uvolňovány a podporují růst, chemotaxi a neovaskularizaci nádorových buněk. Jsou zde i inhibitory, ale je jich málo.

Migrace nádorových buněk – nejvýznamnější složkou nádorových buněk jsou jejich cytoplazmatické výběžky – invadopodie, které mají vliv na průchod extracelulární matrix. Mohou způsobit změnu adhezivních molekul, obsahují některé proteinázy a podílí se na migraci. K invazi nádorových buněk do ECM může dojít: převzetím podoby mezenchymových buněk, pomocí pseudopodií (ameboidní migrace – jako leukocyty), pokud si nádorové buňky zachovají své mezibuněčné spoje, přestupují ve svazcích.

            Intravazace nádorových buněk a jejich pohyb v cévním řečišti – při invazi nádorových buněk do cév se uplatňují stejné mechanismy jako při vstupu přes bazální membránu epitelu. Mnohem lépe pronikají nádorové buňky do cév, které se vytvoří v místě primárního nádoru de novo. Tyto cévy mají nedokonale vytvořené endoteliální spoje. Do cévního řečiště mohou vstoupit nádorové buňky jednotlivě nebo i ve skupinách. Jejich pohyb je pasivní, mohou se pohybovat i povalováním po stěnách endotelu. Na odklízení v cévním řečišti se podílejí mechanismy imunitní odpovědi (NK buňky, monocyty). Velký vliv mají i fyzikální vlastnosti krve (hydrostatický tlak, který může porušit stěnu nádorových buněk). Pokud se nádorové buňky pohybují v cévním řečišti jako mikroemboly (společně s leukocyty, destičkami, fibrinem), mají mnohem větší šanci na přežití.

Obelhání imunitního systému – maskování identity (potlačení povrchových antigenů), sekrece imunosupresivních látek, potlačení apoptózy, indukce apoptózy u imunocytů – exprese FasL, obrana před složkami komplementu.

            Kolonizace nádorových buněk v místech vzdálených od primárního nádoru – v kapilárách cévního řečiště může dojít k zastavení nádorových buněk pro jejich velikost (až dvakrát větší průměr než kapilára). Kromě toho dochází také k adherenci nádorových buněk v místech mezibuněčných spojů endotelu. Po jejich navázání a retrakci může dojít k apoptóze, která byla indukována ztrátou adheze ke stromatu nebo nepřiměřenou reakcí mezi stromatem a buňkou. Takovému stavu se říká anoikis. Na antimetastatickém působení se podílí také endotel, který může produkovat NO indukující smrt nádorových buněk. Jen nepatrná část nádorových buněk, které se nacházely v cévním řečišti, se nakonec uchytí v metastatickém ložisku. Kromě schopnosti přežít přesun přes cévní řečiště hrají významnou roli i růstové faktory nacházející se v místě vznikající metastázy. Některé tkáně a orgány nedovolují růst metastáz (slezina, kosterní a srdeční svalovina – až nejagresivnější nádory).

            Růst metastázy – buňky se mohou diferencovat nebo dřímat v „klidovém“ stavu, aniž ztratí proliferační potenciál, nebo mohou dál metastazovat. Proliferace metastázy je vázána na přítomnost různých proliferačních faktorů, jejichž koncentrace je v různých orgánech rozdílná, stejně jako koncentrace inhibitorů těchto faktorů (PDGF, faktory produkované vlastními nádorovými buňkami, produkty onkogenů – PDGF, TGF, EGF). Předpokladem růstu metastázy je plynulý přísun živin a O₂. prostá difuze stačí uživit maximálně mikrometastázu o velikosti 1-2 mm. Větší metastáza potřebuje vlastní cévní zásobení, které zajistí novotvorba cév.

            Neovaskularizace – buňky nádoru začínají trpět hypoxií při velikosti ložiska větším než 2 mm³. Poté začínají uvolňovat angiogenetické růstové faktory a potlačovat hadiny angiogenetických inhibitorů. Začíná při velikosti ložiska 1-2 mm³, počtu nádorových buněk 10⁶, hmotnosti nádoru 1 mg. V tomto stádiu je také možnost vzniku prvních metastáz. Nádorové buňky produkují aktivátory (VEGF – vascular endothelial growth factor, FDF – fibroblast growth factor, PDGF – platelet derived growth factor, EGF – epidermal growth factor) a inhibitory (thrombospondin-1, statiny – angiostatin, endostatin, canstatin, tumstatin). Syntéza faktorů je posunuta ve prospěch syntézy aktivátorů. V neovaskularizaci se jedná zejména o působení těchto faktorů na prekursory, ze kterých se poté aktivují endoteliální buňky, a nakonec dochází k tvorbě cév.

            Staging – určení rozsahu nádoru. 0 – carcinoma in situ; bez metastáz, I – malý, invazivní karcinom; bez metastáz, II – větší invazivní karcinom; může být nevelké postižení uzlin, III – rozsáhlý invazivní karcinom; rozsáhlé postižení uzlin, IV – vzdálené metastázy při jakémkoli rozsahu primárního nádoru.